15 mai 2016

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Fixation de la mélatonine et action sur les neurones

  • Localisation

Chez les mammifères, les récepteurs à la mélatonine se trouvent essentiellement dans le cerveau et plus particulièrement dans les noyaux suprachiasmatiques de l’hypothalamus.
Le noyau suprachiasmatique (NSC) est une micro-structure (0.5 x 1 mm). Il génère une activité neuronale et hormonale qui régule les différentes fonctions du cycle circadien. Environ 20 000 neurones sont contenus dans le NSC. Il est composé de 2 parties:
  • une partie dorsomédiane qui contient les neurones à AVP (vasopressine) sur lesquelles on trouve les récepteurs à la mélatonine. Ces neurones jouent donc un rôle important dans la synchronisation des signaux circadiens.
  • une partie ventrolatérale qui contient des récepteurs à VIP (peptide intestinal vasoactif intestinal). Ces neurones sont impliqués dans les synchronisations des signaux photiques.

Schéma simplifié de la répartition des neurones dans le NSC
Origine de l'image ici

La densité des récepteurs à la mélatonine varie selon les espèces et les tissus. De plus, la densité est influencée par la concentration en mélatonine, le stade de développement ou les stéroïdes. Seuls les stimuli de type amine sont capables d’activer ces récepteurs.

Il existe plusieurs types de récepteurs à la mélatonine : on peut citer les deux récepteurs les plus importants chez l’Homme, qui sont : MT1 (nommé aussi Mel1A) et le récepteur MT2 (également appelé Mel1B). Le récepteur MT1 agit plutôt lors du sommeil paradoxal tandis que le récepteur MT2 agit de préférence lors du sommeil non paradoxal. Nous allons étudier le récepteur MT1 en particulier, qui est présent principalement dans le noyau suprachiasmatique (nous allons ici nous concentrer sur les neurones à AVP de celui-ci), mais aussi dans d’autres régions importantes du cerveau. Le récepteur MT2 lui, se situe dans l’hypothalamus et la rétine.
Il est important de noter que des récepteurs à la mélatonine ont été mis en évidence, mais leurs rôles ne sont pas encore bien déterminés.


  • Structure

Ils sont fortement ancrés dans la membrane plasmique des cellules. Ils sont apparentés à la famille A des récepteurs RCPG, c’est-à-dire que leurs sous-unités transmembranaires présentent des acides aminés répétitifs et ordonnés.
Organisation des sous-unités de l’hélice des récepteurs RCPG de la famille A
Image disponible ici


Le gène codant pour le récepteur MT1 se trouve sur le chromosome 4 de l’espèce humaine. Ce récepteur est constitué de 350 acides aminés.
Le récepteur protéique MT1 est divisé en 3 grandes parties :
  • les 7 sous-unités transmembranaires organisées en hélice α. Elles sont hydrophobes et traversent la membrane plasmique
  • l’extrémité N-terminale extracellulaire comprenant un site glycosylé sur lequel se fixe la mélatonine
  • l’extrémité C-terminale intracellulaire qui participe au recrutement et aux voies de signalisation de la cellule
Représentation 3D du récepteur MT1
Image disponible ici
Image interactive disponible ici

Les 7 sous-unités α transmembranaires sont couplées à des protéines G hétérotrimériques. Ce sont des protéines participant à la transduction du signal, c’est-à-dire que ce sont des intermédiaires entre les récepteurs et les systèmes réactionnels intracellulaires. Elles ont pour rôle d’amplifier les signaux. Ces protéines sont composées de 3 sous-unités : Gα, Gβ et Gγ.

La sous unité α peut être de différents types :
  • Gαs, qui est une sous-unité stimulante. Elle active l’adénylate cyclase afin d’élever la quantité d’AMPc dans la cellule.
  • Gαi, qui est une sous-unité inhibitrice. Elle inhibe la production d’AMPc
  • Gαo, qui est une sous-unité ayant des rôles diverses.
  • Gαq, qui est une sous-unité activant la phospholipase C.

D’autre part, les sous-unités Gβ et Gγ sont liées et forment un complexe Gβγ.

On désigne par Gi une protéine G composée des sous-unités Gαi, Gβ et Gγ.



  • Activation du récepteur et conséquences

Lorsque de la mélatonine se fixe sur le coté N-terminal extracellulaire du récepteur, on observe un changement de conformation de celui-ci. En effet, sur la sous-unité Gαi, le GDP est remplacé par du GTP, et le complexe Gβγ se détache. Ainsi, la protéine Gi est activée. Auparavant, cette dernière était inactive. La sous-unité Gαi se détache alors du récepteur et se fixe sur la protéine adénylate cyclase, ce qui inhibe son activité.  
Voie de signalisation de l'AMPc
quand l'adénylate cyclase est activée
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Normalement, quand elle est activée, cette enzyme transforme l’ATP en AMPc. L’AMPc va ensuite stimuler PKA (protéine kinase A), une protéine qui va phosphoryler CREB à partir d’ATP. CREB est une protéine qui agit comme un facteur de transcription dans l’expression de gène, elle devient P-CREB après sa phosphorylation. P-CREB étant activée, elle va se fixer sur son promoteur CRE situé devant un gène cible qui va être transcrit.
Mais étant donnée que l’enzyme adénylate cyclase est inhibée, l’ATP n’est plus hydrolysé en APMc, CREB n’est plus activé par phosphorylation donc les gènes cibles ne sont plus transcrits.
Pour un explication plus visuelle nous vous invitons à regarder cette vidéo (en anglais): cliquez ici.


Après le détachement de la sous-unité Gαi, l’activité GTPase de cette dernière est activée, ce qui entraîne la réassociation des 3 types de sous-unités sur le récepteur. Il redevient donc inactif.


Activation des protéines G
Schéma explicatif de la fixation d'un ligand (ici, la mélatonine) sur son récepteur et des réactions enclenchées (ici, l'effecteur est l'adénylate cyclase)
Image disponible ici

Aussi, l’activation du récepteur à la mélatonine provoque le début de la transcription et traduction des gènes horloges situés dans les neurones à AVP du noyau suprachiasmatique et impliqués dans le cycle circadien. Cependant, les réactions impliquant la transcription des gènes horloges suite à la fixation de la mélatonine sur les récepteurs sont encore méconnus.
Clock et Bmal1 sont des facteurs de transcriptions régulant positivement les gènes horloges (Period, Timeless et Cryptochrome) entrant en jeu dans le maintien du rythme du cycle circadien tandis que les protéines Per, Cry et Tim entraînent une régulation négative.
Lorsque la mélatonine se fixe sur un récepteur MT1 des neurones à AVP du NSC, un hétérodimère Clock/Bmal1 se forme et est transporté dans le noyau de la cellule, où il agit positivement sur la transcription des gènes Period, Cryptochromes et Timeless, qui permettront la synthèse des protéines Per, Cry et Tim. Ces protéines alors synthétisées se couplent en un hétérodimère Per/Cry ou Per/Tim, réprimant l’action de Clock/Bmal1 sur ces gènes. Ce mécanisme de “boucle” de régulation permet donc le contrôle du cycle circadien, c’est-à-dire que les protéines produites vont en fait réduire leur propre production une fois que le taux de celles-ci sera trop élevé.
Schéma de la boucle de régulation des gènes Per, Cry et Tim par les facteurs généraux de transcription Clock et Bmal1.
Auteur : LesommeildeCPBx

Autre fait important, le gène Period et celui de la vasopressine sont proches. Ainsi, lorsque l’hétérodimère Clock/Bmal1 se fixe sur la région régulatrice “E-box” du gène Period, il se trouve également sur celle du gène de la vasopressine, qui sera ensuite transcrit puis traduit en protéine. Or, nous savons que la vasopressine, se lie à des récepteurs spécifiques, nommés V1, présents sur les muscles lisses des vaisseaux sanguins. Par la suite, cela permet à une phospholipase C de s’activer et de générer une augmentation de la concentration d’ions calcium à l’intérieure de la cellule. La libération de ces ions induit des interactions entre les protéines d’actine, importantes dans déplacements cellulaires, et de myosine, importantes dans les mécanismes de contraction musculaire, conduisant à une vasoconstriction. Cette dernière entraîne une baisse de la température corporelle. En effet, les parois vasculaires (hormis celles des capillaires) sont tapissées d’une couche de muscle lisse circulaire plus ou moins épaisse pouvant se contracter. Les vaisseaux cutanés ont un rôle important dans le maintien de la chaleur corporelle. Leur rétrécissement entraîne une réduction du débit cutané, ce qui retient le sang chaud dans les parties centrales et vitales du corps et l’éloigne de l’environnement extérieur. Ainsi les pertes de chaleur (par convection, conduction et radiation) par la peau sont réduites et on observe donc une diminution de la température corporelle.


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